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海洋生物

药用海洋生物活性物质研究

来源: 发布时间:2012-07-11 03:07 点击量:

    自20世纪70年代以来,30余年间药用海洋生物活性物质的研究主要集中在以下几方面:

  (1)海洋抗肿瘤活性物质:海洋抗肿瘤天然产物一直是研究的重点。从海洋动物分离获得的化合物lO%具有抗癌活性;从海洋植物获得的化合物3.5%具有抗癌或细胞毒活性。已从海绵、海鞘、软珊瑚、柳珊瑚、海兔、苔藓虫等海洋生物中分离获得大量具有抗肿瘤活性的物质,包括核苷类、酰胺类、聚醚类、萜类、大环内酯类、肽类等。其中,阿糖胞苷早已开发成药,有近10种目前已进入临床研究,更多的在临床前研究。

  (2)海洋生物抗心血管疾病活性物质:对具有抗心血管疾病活性物质的研究是海洋天然产物研究的又一重点。已对数千种海洋生物进行了筛选,获得了一批具有药理活性的天然化合物,多为萜类、多糖类、高不饱和脂肪酸类、喹啉酮类、生物碱类、肽类和核苷类等物质。目前,抗心血管疾病的海洋生物活性物质真正用于临床和投放医药市场的尚不多,但统计数据表明,我国在这方面取得了可喜的成绩,如藻酸双酯钠(PSS)、甘糖酯等,在多糖及寡糖类药物研究方面有了成功的经验。

  需要指出的是,国内在海洋多糖修饰改造方面也有很多成果,有多种产品已经临床应用和临床前试验。在临床上已使用多年的新型抗高血脂药PSS是褐藻胶羟丙基和硫酸化产物。现今PSS已有了药效更高、使用更安全的换代产品甘糖酯,系由褐藻胶的降解产物聚甘露糖醛酸寡糖经羟丙基化和硫酸化而得。

  “胃可安”是已取得批号将在临床应用的胃溃疡新药,由壳聚糖经羧甲基化制得,羧甲基化壳聚糖的铋盐即羧甲基壳聚糖铋,也是同类产品,可用于胃溃疡治疗,具有良好的杀灭幽门螺旋菌作用,已申请国家发明专利。

 

  (3)海洋抗病毒活性物质:迄今已从海绵、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中分离得到萜类、核苷类、生物碱类、多糖类、杂环类等具有抗病毒活性的化合物。已开发为药物用于临床的有碘苷和阿糖腺苷。目前NCI发现的抗HIV的一种蛋白质化合物Cyanovirin-N也已成功地完成了基因表达。我国近期开发的抗病毒感染的药物有“PV-911”/珍宁注射液和珍珠贝壳层酸性提取物等。

  (4)海洋生物抗菌、抗炎活性物质:海洋微生物是海洋抗菌物质的主要来源,如近年日本对海洋微生物进行的研究发现,约27%的微生物种族有抗菌活性。从海洋生物中提取分离的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸类、糖脂类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N.糖苷类和B.葫萝卜素类等。最早一批海洋药物即是抗菌药物,如头孢菌素早已用于临床。我国在开发海洋抗菌抗炎药物方面具有一定的优势,近期已开发了系列头孢菌素、玉足海参素渗透剂等海洋抗菌药物。

  (5)海洋生物毒素:海洋毒素研究是近代及现代天然毒素发展最迅速的领域。

  海洋生物毒素主要源于微藻代谢物,其研究促进了微藻培养、生物工程以及代谢物的研究。值得注意的是,赤潮周期性出现及其鱼贝类的污染加大了人类食用海产品中毒的危害。海洋生物毒素的研究在保障人类食品安全、维护人类健康上有较大贡献。
海洋毒素的化学结构类型非常广泛,包括氨基酸类、脂肪酸类、生物碱类、皂甙类、萜类、大环内酯类、聚醚类、肽类及蛋白质类等,重要的海洋生物毒素有河豚毒素、石房蛤毒素、西加毒素、竽螺毒素、海葵毒素、鱼腥藻毒素、短裸甲藻毒素等等。海洋生物毒素的研究工作在海洋天然产物研究方面一直处于领先和热点位置,但由于种种原因,真正将海洋生物毒素开发成为药物的目前尚很少。海洋生物毒素是海洋生物的内源性生命物质,其存在与海洋生物的生命过程、进化、发展及生态关系等有内在联系,有鉴于此,对海洋生物毒素的研究不仅涉及化学、药理学、毒理学等领域,与海洋生物毒素相关的生源学、分子生物学及生态学等方面的深层次的研究也因此得以深入展开。

  除上述外,目前国际上有10余种海洋天然产物(或类似物)正在临床研究阶段,更多的化合物则在临床前研究。进入临床的药物多为抗癌药物,如从加勒比海海鞘Ecteinascidiaturbinate中获得的生物碱Ecteinascidin743(ET-743)已进入Ⅲ期临床;可望在近年首先进入欧洲市场。

  其他进入临床的抗癌药物还有:分离自地中海海鞘Aplidiumalbicans的缩肽dehydrodidemninB(Aplidine)(Ⅰ/Ⅱ期临床)(源于膜海鞘Trididemnum
solidum的环肽类化合物膜海鞘素DidemninB由于其肝毒副作用而停于Ⅱ期临床);分离自总合草苔虫Bugulaneritina的苔藓虫素Bryostatin1(Ⅱ期临床);源于海兔Dolabellaauricularia的Dolastatin10和Dolastatin15合成类似物LUl03793(均进入Ⅱ期临床);源于Squalusacanthias的Squalaminelactate(Ⅱ期临床);以及源于Agelasmauritiamus的Agelasphin类似物KR_N7000(Ⅰ期临床)等。除抗癌药外,令人振奋的是,镇痛药物Ziconotide(源于竽螺Conusmagnus的肽类毒素)已成功通过Ⅲ期临床,并获得了美国FDA证书开始上市。此外,抗炎药IPL-567和Methopterosin及抗精神分裂症药GTS-21等也都进入了Ⅰ期临床。

  在海洋天然产物的应用方面,由于海洋天然产物的结构类型多种多样,在结构上尚有许多显著特点,如多卤素(氯、溴、碘及氟)取代,多含氧、氮及硫等;多氧、氮等结构又赋予化合物亲水性等特点;就含硫化合物来说,有5%以上的海洋天然产物含有硫醚、巯基、硫酸基、磺酸基等结构。这些结构上的特点为药物的开发研制提供了重要依据。

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