“海洋是创新药物的资源宝库,可海洋天然产物不容易获得,怎么办?”“即便采集到海洋生物样本,可数量稀少,没法进行药物研发,怎么办?”…… 5月29日,在青岛海洋生物医药研究院,首席科学家杨金波对记者谈起“蓝色药库”大科学计划,直面问题。这位从海外归来的生物医药专家,担任青岛海洋科学与技术试点国家实验室“海洋创新药物筛选与评价平台”主任,带领团队奋斗在海洋生物医药创新研发最前沿。 目前,全球已上市3000多个创新药,其中海洋创新药只有13个。“海洋资源获取难,从中分离纯化得到的天然产物及活性物质数量更少,即便分离得到了天然产物,也只能看看结构,做做简单测试。”杨金波说,目前,人类已知的海洋天然产物有3万多种,但绝大多数种类数量稀少,而且分布在全球多个实验室,难以建立覆盖面广的海洋天然产物实体库。 由于常规药物发现手段在海洋药物研发上行不通,作为我国首个获批试点运行的国家实验室,海洋试点国家实验室的平台效应日益显现。 该实验室的高性能科学计算与系统仿真平台“深蓝大脑”,拥有目前全球海洋科研领域运算速度最快的P级超级计算机。依托“深蓝大脑”,历时两年,科学家们建成了全球首个海洋天然产物三维结构数据库。这个数据库整理了1984年以来全球数万份公开文献,囊括了3万多个海洋天然产物三维结构。更为重要的是,科学家们通过人工智能,在海洋天然产物的核心骨架基础上,生成了数亿个海洋化合物衍生物分子。 与此同时,另一个数据库——药物分子靶点数据库也很快建立。它包含了人类已知的3500多个药物分子靶点。 两个数据库建立后,研究者要做的便是将两者进行比对计算。对于其中原理,杨金波打比方说:人之所以生病,是因为控制细胞正常活动的某些蛋白质出现异常,这些蛋白质就是药物靶点。拿海洋天然产物的分子来对接靶点,就好比是把一贴又一贴膏药贴在伤口处,看看双方能否发生“反应”,从而找到可以让疾病蛋白质失去致病作用的药物分子。 从实测走向虚拟,海洋药物筛选效率得到极大提高:传统方法下,一款新药的研发周期约为10到15年,成本要10亿到15亿美元,超算可以将药物先导化合物的发现周期大大缩短,并将筛选准确率由20%以下提升到70%以上。 海洋药物研发“一日千里”,可正当科学家要扩大筛选范围时,问题来了:“深蓝大脑”算力不够了。 得知国家超级计算无锡中心、济南中心有部分算力闲置,海洋试点国家实验室立即对接,很快获准使用。此外,海洋试点国家实验室联合中国海洋大学,组建团队对药物筛选软件进行再次开发。历经10个月,新软件终于装到了无锡、济南超算中心,其精确度、运算速度一点儿都不输从国外买来的药物筛选软件。 如今,青岛、无锡、济南三地的超算大科学装置群,昼夜不息地模拟生成海洋化合物结构、药物靶点结构,然后进行对接,预计到2020年完成全部工作量。 超算助力下,科学家们已完成了170余个肿瘤相关靶点对海洋化合物的精确筛选,发现了1000余个具有开发前景的抗肿瘤药物苗头分子。下一步,通过对这些苗头分子进行有机合成、生物实测、药理药效分析和系统临床前试验,便可发现诸多可开发为海洋创新药物的先导化合物。 海洋试点国家实验室学术委员会主任、中国工程院院士管华诗说,有了超算,科学家两年完成了过去几十年才能完成的苗头分子发掘,这种海洋药物研发体系是“颠覆性”的。